オーシャニック815便が太平洋上のある無人島に墜落した。生存者48名の悲鳴やうめき声の中、搭乗者の一人である医者のジャックが意識を取り戻す。人種も国籍も職業も様々な生存者たちは、生き残る為には対立しながらもお互いに協力するしかなかった。だが、次々と暴かれる乗客の過去や島に潜む秘密や恐怖を知り、生存者たちは不安に掻き立てられる。お互いに広がる疑心と不信、そして次第に減っていく食料と水。果たして彼らは無事に脱出できるのだろうか？

ジャングルの密林にある謎のハッチを前にした生存者たちは、言葉を失う。誰が何の為に作ったものなのか？そして、ついにそのハッチが開かれ、そこには、驚愕の展開が待っていた。潤沢な食料と謎のコンピューター。そして、そこで長年閉じ込められていた謎の男。一方、島の奥地では「他のものたち」が勢力を拡大していた。さらに浮かび上がった新たな生存者たちの存在、そして島の謎。彼ら生存者たちの運命は果たしてどう展開していくのだろうか？

ついに姿を現した“他のものたち”。彼らに選ばれ連れ去られたジャック、ケイト、ソーヤーは引き離され、別々に監禁されてしまう。そしてヘンリーと名乗り、一時期ハッチに囚われていた男の正体が明らかになる。彼は“他のものたち”のリーダー格であり、まるで復讐するかのようにジャックたちを監視し、同時に冷徹に他のメンバーたちを統制していた。一方、海岸に残された生存者たちにも、新たに様々な運命が襲いかかる。

惜しげもなく明かされる謎、かつてないほど進展するストーリー。想像を超える、驚愕のシーズンの幕が開く！島では、チャーリーの遺した「ペニーの船ではない」というメッセージが生存者たちに伝えられる。生存者たちは島から脱出すると決めたジャックたちと、救助を受け入れるべきではないと主張するベンやロックたちの二派に分かれていた。やがて島に近づくヘリコプター。真の目的は何なのか。そして島から脱出できるのは、生き残るのは一体誰なのか？

ベンは「島を守る」と言い残し、一人でダーマの施設“オーキッド”の奥に消えていった。ジャックたちは、デズモンドの捜索にきていたペニーの船に救出されついに島からの脱出を果たすが、6人の奇跡の生還者＝“オーシャニック6”と呼ばれて世間の好奇の目にさらされ、島での出来事を隠すために嘘をつき続ける生活を送ることになる。そして彼らは、予測できない時間移動に翻弄された挙句、やがてある時代に取り残されてしまう。

爆発と共に、島が光に包まれた。その後…。 “ロック”が偽者だと知る。一方ソーヤーとマイルズはジュリエットの埋葬のために残りそこでマイルズは「うまくいった」という言葉を聞く。 ハーリーの前に、再びジェイコブが姿を現し、ジャックと一緒にある場所へと向かうように指示してくる。自らの意志で、ジェイコブから役目を継いだジャック。島を守ろうと、ケイトらと島の心臓ともいえる光の源へと向かう。

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